Caçadores de vampiros de todas as épocas unem forças em Castlevania: Harmony of Despair (HD) com um único propósito: deter as terríveis forças do mal, que desta vez emergem do Grimoire, um livro amaldiçoado, que tem gravado em suas páginas toda a história da Castlevania.

Aqui as partidas são disputadas em cenários menores — compostos por combinações entre os episódios Portrait of Ruin, Order of Ecclesia e Aria of Sorrow e divididos na forma de estágios —, permitindo que até seis jogadores ajam juntos, até derrotarem os grandes guardiões.

O ponto mais interessante é a mudança de perspectiva, que agora possibilita a visão de todos os cômodos do castelo de uma só vez, sem cortes entre uma sala e outra, como tradicionalmente visto até então. Existem três distâncias de câmera, o que permite ajustes rápidos a diversas situações de risco.

Não há um sistema de nivelamento de personagens, mas as suas respectivas habilidades podem ser melhoradas, junto com os equipamentos, que são responsáveis pelo aumento de status e de velocidade. A seleção de personagens inclui os mais populares da franquia, tais como Alucard, Shanon, Soma Cruz e Jonathan Morris.

Aqueles que se cansarem das modalidades cooperativas ainda podem recorrer às partidas single player (pelos mesmos cenários) ou à disputa direta contra outros jogadores, baseada em pontos.