O jogo nos leva a um mundo pós-apocalíptico onde a civilização foi destruída por uma guerra nuclear mundial. Mais uma vez jogamos como Artyom que, junto com um grupo de sobreviventes, tem que deixar os túneis do metrô de Moscou e ir para o leste através do mundo devastado em busca de um novo lar. Desta vez, a campanha acontece durante um ano inteiro, permitindo-nos ver o mundo da guerra pós-nuclear durante as diferentes estações do ano .