Tudo começa num coquetel com colegas e amigos da Terra Save. Lá, em especial, está a protagonista Claire Redfield. Moira Burton, filha de Barry Burton, agora é novata da Terra Save. Ela e Claire têm uma amizade muito forte, como irmãs. Mas, durante a festa, são pegos e levados por homens desconhecidos para uma ilha enigmática. Claire e Moira terão de sair de lá vivas e descobrirem quem está por trás disto tudo e o motivo de estarem lá. Seis meses depois do ocorrido, Barry vai para ilha com a intenção de encontrar Moira, sua filha. Por surpresa, chegando lá, encontra uma garotinha misteriosa chamada Natalia. Natalia o auxilia durante todo o jogo até finalmente encontrarem uma mulher que se auto-intitula como “A Supervisora”.